洁酶素发酵是工业制取洁酶素的主要工艺过程，其全程约需40至50个小时。影响洁酶素产量的因素有菌种浓度、初始营养物浓度（氨基氮、总糖、PH值）和反应过程中的营养物浓度、以及反应温度和反应釜转速等因素，我们称它们为过程的环境变量，它们是反应时间的函数。图1是该“过程”中几个主要环境变量随时间变化的曲线，其中的“效价”反映洁酶素产出物——“洁酶素单位”的累积增长。在洁酶素发酵过程中，过程控制系统对环境变量进行调控，使洁酶素发酵过程向有利于增加“效价”的方向变化。
图1洁酶素发酵主要参数变化示意图
2. 建立过程的数学模型
2.1 动态数学模型
建立洁酶素发酵过程动态数学模型的方法是从发酵机理出发，构造出反映其动态特性的微分方程组（参数待定），然后针对该方程组的参数、初始条件和边界条件等进行仿真计算，并将计算结果与实际生产过程的观察数据进行对比，如此反复进行多次，直到取得了一组与实际数据拟合得“好”的计算结果为止。将“好”结果对应的模型参数值、初始值和边界值代入原微分方程组，就得到了该过程的动态数学模型。
2.2 静态数学模型
2.2.1建立静态数学摸型的过程
建立洁酶素发酵过程静态数学模型的方法是运用统计学原理，构造一个反映其输入/输出特性的代数方程组。建立静态数学模型的一个前提条件是该过程具有“稳定”特性。
洁酶素发酵过程本质上是一个动态过程，其发酵反应的机理十分复杂，反应过程中的各个变量之间耦合度高，时间滞后大。但由于该发酵过程时间延续较长，反应物变化缓慢，从生产的实际出发，在宏观上可以将其作为一个 “稳定”或“静态”的过程来处理。在此情况下，我们只需要知道其输入/输出的稳定状态之间的关系就行了。当考虑静态问题时，不管当输入改变后，输出变量随时间如何改变到一个新的稳定状态，也不管当输入时，输出过程会产生什么“波动”，而认为一定的输入就对应着一定的输出[2]。这就是我们建立静态数学模型并实现其参数最优化的一个基本思路。
建立静态数学摸型的一般过程是，首先构造一组多项式形式的输入/输出方程（其阶数和参数待定），然后输入实际过程的观察数据，由系统辨识模块对该生产系统的输入/输出关系进行“辨识”，最后确定待定方程的参数和阶数。上述系统辨识的整个过程是在“一体化数字仿真平台软件 上自动完成的。
2.2.2连续变量处理
为了适应数字计算机对连续生产过程进行仿真计算，需要对连续变量进行离散化处理，这是实现静态建模的一个关键技术。方法是，将洁酶素发酵的过程划分为若干时段，例如划分为发酵初期、中期和后期等三个时段，每一时段取若干个特征点。这样，就将连续变量转化成了一组相对独立的离散化的特征向量，依此特征向量构建出新的座标空间——高维特征向量空间。在此座标空间上利用高维数据分析技术实现静态建模。
笔者利用高维数据分析技术对180组实际生产中的数据进行计算，找到了一个高维空间中的超曲面方程，并利用此方程对原始样本数据进行回判，此超曲面方程可将洁酶素发酵过程中“好”的和“坏”的样本组区分出来。
图2.非线性映照示意图
图2是利用一体化数字仿真软件，使用非线性映照方法，在“平面”上显示50组样本数据的空间分布结果。图中的“#”代表“好”的样本组，“＊”代表“坏”的样本组。该结果表明，利用前述特征变量作为模型变量能很好地“解释”该发酵过程，从而可用于建立该过程的静态数学模型。
2.2.3 模型的优化
对静态数学模型进行参数优化的步骤是，首先分析模型参数实际可行的取值范围和特性，运用均匀设计或正交设计方法定义一个参数计算表，依此计算表调整模型参数的值并输入到仿真模型中进行计算。其间，注意观察每一次计算结果所对应的“洁酶素发酵增长曲线”的变化图形，并与实际生产过程中的洁酶素发酵增长曲线进行比较，从中选取出“好的增长曲线”来，对应的计算结果即可作为该洁酶素发酵过程的经参数优化处理后的模型参数。值得注意的是，所谓“好曲线”的标准应是综合评价洁酶素发酵单位、发酵成本与产出效益后的结果。
2.2.4模型的实例
某制药厂《洁霉素发酵工艺优化研究》所建立的洁酶素发酵过程的静态数学模型，是依据洁酶素发酵过程的机理和使用“一体化数字仿真软件[2,3]”，经过对模型进行多次仿真计算后得到的。该洁酶素发酵过程的一个静态模型的数学表达式的形式如下:
Y=-2.48X1+2.24X2+1.80X3-3.27X4+0.02X5-0.04X6-0.04X7-0.07X8-0.12X9+0.05X10-0.56X11+0.59X12+0.17X13
式中Y代表产出量（即洁酶素发酵单位），各Xi代表洁酶素发酵过程的环境变量（连续变量已用离散后的特征变量代替），各变量的系数（模型参数）反映了它们对发酵结果的影响程度。
3.实现最优化控制
基于计算机数字仿真的生物制药过程的控制系统，是一个把数据采集、仿真计算和过程控制相结合的系统，其核心是对该生产过程建立数学模型和对各控制变量进行分析计算和动态“调控”。
3.1 仿真与控制的集成
在生产过程中，利用仿真系统对环境变量进行检测、分析、调整和预测，这一系列过程是自动实现的。即当过程中某些环境变量值的变化超过设定范围时，系统能自动触发并启动新一轮仿真计算，对控制过程的“环境”进行自动分析并“寻找”新环境下环境变量的最优值，从而建立起新环境下的最优化控制模型。
具体的计算过程是，依据多因子多水平正交设计表或均匀设计表编排虚拟的“控制参数表”，依表进行计算，并将计算值与真实过程的检测数据作相关分析，依据某种“相关程度”对控制变量进行实时评判和筛选，实现参数的动态寻优。最后，再将新的计算结果传送到过程控制系统中，为控制变量的调整提供依据，实现生物制药过程的参数最优化控制。在系统运行时，过程控制人员启动现场的数据采集及监控系统，当工况（环境变量）改变时，自动触发并启动仿真系统进行仿真计算。在此过程中，前台的生产控制系统和后台的数字仿真系统共同组成了一个仿真——控制一体化的集成系统。
3.2 仿真步长与通信
关于仿真计算的步长，对于一般的生产过程，可采用基于定步长的时钟控制机制。这对于稳定性好的对象系统（如本文所给出的实例）已能达到较好的实用程度。为了实现步长的动态调整，系统中外挂其它计算模块后，可进一步实现变步长寻优。实现仿真系统与外挂计算模块的通信一般可使用微软的DCOM和MSMQ技术，通过DCOM和MSMQ组件发送同步和异步消息，构成一个在线和实时仿真的通信环境，实现仿真与工控的分布式计算。支持这个分布计算环境的计算机网络可以利用企业现有的工控网，也可以是基于Intranet或Internet的VPN环境。
4. 结论
数字仿真与过程控制系统相结合，是信息化技术用于改造传统过程工业的一个范例。其中，过程控制系统采集生产数据，仿真系统分析数据，建立过程的数学模型，它们共同实现对生成过程的最优化控制。计算机数字仿真系统作为过程控制系统的一个智能化的核心，正在传统的生产控制领域发挥着越来越重要的作用。
